대전에서 태어나 유년 시절을 보냈지만 내성적인 성격을 바꾸기 위해 중학생 때 미국으로 유학을 갔다. 미술에 관심이 많았던 그는 시카고 예술대학교에 입학하여 다큐멘터리를 전공하며 다큐멘터리 감독을 꿈꿨다. 군대를 가기 위해 휴학한 뒤 한국으로 돌아와 군복무를 하였다. 중간에 이라크 아르빌 자이툰 부대로 파병을 지원하여 갔는데 농구 선수의 꿈이 생겨 전역 후 동생이 있는 캐나다로 가 농구 선수를 준비하였다. 하지만 얼마 지나지 않아 현실에 부딪혀 포기하고 연기를 공부하게 된다.

한국으로 온 후 2011년 연극 오이디푸스의 코러스 역으로 연기를 시작하였고 단편 영화 《접점》에서 주연과 미술감독을 맡았다. 이후 단편 영화들에 출연하며 좋은 연기력을 보여주다, 주연과 번안을 맡은 연극 《사랑이 불탄다》를 본 드라마 센스8의 담당자가 오디션을 제안하여 출연하게 되었다.

2018년 tvN 드라마 마더에서 극중 악역인 이설악 역을 잘 소화하면서 대중들에게 눈도장을 찍었다. 이후 KBS 드라마 최고의 이혼에서 첫 주연을 맡았다.

2019년엔 tvN 드라마 60일, 지정생존자와 JTBC 드라마 멜로가 체질로 인지도를 끌어올렸다. 특히나 《멜로가 체질》은 특별출연이라 한 회만 출연할 예정이었으나, 방송이 나간 뒤 캐릭터에 대한 반응이 좋아 그 뒤로 분량이 점점 늘어났다. 특별출연이기에 분량이 많지 않음에도 불구하고 많은 사람들에게 손석구라는 배우를 각인시킨 드라마이다. (연기를 매우 임팩트 있게 잘했다)