한석규는 1990년 KBS 성우극회 제22기로 입사하여 성우로 활동하다가 이듬해인 1991년 MBC 탤런트 공채 제20기로 재입사, 1993년 《아들과 딸》을 통해 사람들의 뇌리에 각인되고, 1994년 《서울의 달》의 출연을 통해 스타덤에 오르게 된다. 이후 활동 무대를 스크린으로 옮겨 충무로에서도 흥행 배우로 거듭나게 된다.

그 때부터 TV보다는 영화에 전념했다. 데뷔작인 《닥터봉》부터 《쉬리》까지의 연속적인 흥행 성공으로 1990년대 중·후반 대한민국 영화계의 부흥기를 이끌었지만 1999년 《텔 미 썸딩》이후 긴 휴식기에 들어간다. 3년 간의 공백을 깨고 고소영과 출연한 《이중간첩》의 흥행 성적이 기대에 못 미치면서 흥행 배우로서의 경력에 균열이 일기 시작했으며 2006년 이범수, 김민정과 같이 공연한 《음란서생》을 제외한 다른 영화들이 매우 저조한 흥행 실적을 기록하였다.

이후 2011년 10월 SBS 드라마 《뿌리깊은 나무》로 16년 만에 브라운관으로 복귀, 재기에 성공하며 데뷔 후 첫 연기대상을 수상했다. 3년 뒤인 2014년 9월 동사 드라마 《비밀의 문: 의궤 살인 사건》에서 영조 임금 역할로 출연했으나 저조한 시청률을 기록하였고, 2016년 11월 동사 드라마 《낭만닥터 김사부》를 통해 두번째 연기대상을 수상했다. 2017년 영화 《프리즌》에서 교도소의 절대 제왕 익호 역으로 데뷔 27년 만에 첫 악역을 연기했다.