1999년 이창동 감독의 영화 박하사탕으로 충무로에 혜성같이 등장하면서 자신의 존재감을 충무로에 각인시켰고 이 영화 박하사탕 한편으로 충무로에 기린아로 등극하였으며 본격적으로 2002년에는 과거에 1997년에 한석규처럼 공공의 적, 오아시스, 광복절 특사를 연속으로 히트시켰고 2003년에는 영화 실미도에 출연하면서 최고의 연기력을 보여준것과 더불어 각종 명대사를 남기게 되었고 한국 영화 사상 최초로 천만관객을 기록하자 드디어 설경구도 커리어에 정점과 티켓파워에 정점을 찍었다. 2002년~2003년까지 2년 동안 한국영화계를 평정하면서, 연기력과 흥행력을 섭렵하고 완성도높은 작품을 선택하면서 어머어마한 티켓파워를 입증했다.

과거에 1990년대 흥행보증수표라고 불렸던 한석규 만큼의 인기와 전성기를 구가하게 되었고, 데뷔작인 '박하사탕'을 시작으로 공공의 적, 오아시스, 실미도를 연타석으로 대성공시키게 되면서 '한석규'의 입지를 한자리 차지하였고 연기력과 티켓파워 작품성까지 3마리 토끼를 모두 사로 잡으면서 한동안 제 2의 한석규 라고 불렸다.

실미도 이후 2000년대 중반부터 2010년대 중반까지 크고 긴 침체기를 겪으면서 10여년 간 줄타기를 했다가, 이후 작품들이 연달아 흥행에 실패하면서 다시금 침체기에 빠졌으나 2017년 개봉 당시 누적 관객수 약 95만명을 기록했으며 은은한 퀴어 요소와 여운 남는 결말로 큰 사랑을 받은 바 있는 영화 불한당을 통해 50대 배우 중 최초로 인터넷 커뮤니티에서 지천명 아이돌이라는 타이틀을 얻기도 했다.

2021년 이준익 감독의 영화 자산어보로 첫 사극 연기에 도전하여 제42회 청룡영화상, 한국영화제작가협회상, 대한민국 대학영화제, 황금촬영상, 한국영화평론가협회상 남우주연상을 20년여 만에 재수상하며 재기에 성공하였고 그 다음해인 영화 킹메이커(한국 영화)로 백상예술대상에서 8년만에 남우주연상을 수상하면서 또 한번의 성과를 거두었다.