조각 같은 얼굴과 큰 키, 모델 비율을 지녔다. 2000년 드라마 《학교 3》의 김석주 역으로 본격 연기자로 데뷔했다. 2001년 청춘 시트콤 《뉴 논스톱》 캐스팅 당시에 무명에 가까웠으나 이 작품을 통해 당시 신드롬 급 인기를 누리고 있던 박경림과 커플 연기로 코믹 멜로 역할을 모두 소화하며 스타 반열에 올랐다. 한국 시트콤 사상 가장 높은 시청률을 기록한 《뉴 논스톱》의 큰 인기 원인 중 하나가 바로 이 커플이였다. 핑클의 3집 타이틀곡인 'Now'의 뮤직비디오와 당대 최고 가수였던 god의 4집 뮤직비디오에서는 무려 세곡이나 주인공으로 출연했다.

《뉴 논스톱》의 큰 인기에 힘입어 2001년 《피아노》에 출연하며 강렬한 인상을 남겼다. 이후 2004년 SBS 드라마 《발리에서 생긴 일》을 거치며 일취월장했다는 평가를 들었고, 2005년 SBS 드라마 《봄날》에서 고현정과 호흡을 맞추기도 했다. 1년간 《발리에서 생긴 일》과 《봄날》 두 작품을 하면서 수많은 믹스 앤 매치 캐주얼 정장룩을 유행시키며 최고의 패셔니스타로 떠올랐다. 이어 2006년에 영화 《비열한 거리》에서 거칠지만 인간미가 느껴지는 3류 깡패 조직의 넘버 2 '병두' 역으로 충무로에서의 존재감과 인지도를 높였다. 2008년 《쌍화점》에서는 고려 왕의 친위부대인 건룡위의 수장 역으로 파격적이고도 섬세한 감정연기를 선보이며 화두가 되었다.

2013년 SBS 드라마 《그 겨울, 바람이 분다》에 주인공 '오수'역으로 시청률과 화제성을 모두 잡았다. 상대역은 송혜교. 해당 드라마는 《그들이 사는 세상》, 《빠담빠담》 등의 작가였던 노희경이 각본을 쓰고 마찬가지로 앞의 두 드라마에서 연출을 맡았던 김규태 PD가 연출을 맡았다.

2014년 SBS 수목 드라마 《괜찮아, 사랑이야》에서 인기 추리 소설가이자 라디오 DJ인 장재열 역을 맡았다. 특히 《그 겨울, 바람이 분다》 이후 1년 만에 다시 노희경 작가, 김규태 피디와 또 다시 만나는 것으로도 화제를 모았다. 그는 이 드라마에서 놀라운 집중력과 캐릭터 소화력으로 외면과 내면 모두 복잡하고 다중적인 장재열이라는 캐릭터를 완벽히 소화해내며 시청자들에게 "조인성이 아닌 장재열은 생각할 수 없다."는 평가를 받았다. 2016년에는 노희경 작가의 작품인 《디어 마이 프렌즈》에 고현정이 맡은 박완의 전 남자친구인 서연하 역으로 출연했는데, 여기서는 조연이었지만 모든 회차에 출연하며 깊은 인상을 남기기도 했다.